相时而动的蜂毒肽

自然是人类最好的学习对象。小小蜜蜂不仅仅向我们讲述了一个关于建筑的故事，还告诉了我们如何杀伤癌细胞。蜂螫治病在中国由来以久，现代医学发现在工蜂尾部螫刺腺体排出的蜂毒中富含多种活性多肽，不仅可以抑制烟碱型胆碱受体从而达到镇痛的作用，还可以杀伤细菌达到抗炎的效果。蜂毒肽是蜂毒的主要有效成分，具有很强的抗菌效果，其机理被认为是通过破坏细菌带负电的生物膜从而杀伤细菌。正常哺乳动物的细胞膜同样是带有少量负电荷的，已有的研究表明蜂毒肽同样可以作用于哺乳动物的细胞膜，在细胞膜上打孔并且引起细胞的凋亡反应。这样的细胞打孔策略可以被借鉴并用于癌细胞的杀伤。但是同时，由于蜂毒肽对癌细胞和普通哺乳动物细胞的识别和区分的能力有限，这也限制了蜂毒肽在癌症治疗领域的应用。清华大学化学系李艳梅课题组成员通过巧妙的设计，给蜂毒肽带上一个“枷锁”，束缚其在正常生理条件下的膜穿孔能力，但是在肿瘤细胞周围相时而动，打开“枷锁”，使其大展身手，杀伤肿瘤。

蜂毒肽属于阳离子两亲性多肽，具有两段α螺旋结构。其二级结构和所带正电荷是实现膜穿孔的重要元素。自然界常常选择使用小小的磷酸化修饰来控制蛋白质的二级结构和生理功能，因此作者以自然界的运作为鉴，人为添加磷酸化修饰用于调控蜂毒肽的二级结构和功能，开发并应用酶诱导功能获得策略来调节蜂毒肽的抗癌活性，从而实现对癌细胞的选择性杀伤。

通过筛选不同位点的磷酸化蜂毒肽类似物，作者发现某一种蜂毒肽类似物的23位苏氨酸的磷酸化修饰（MelA2-P）可以有效的抑制多肽α螺旋构象的形成并且降低其对人工膜的破坏能力。通过响应某些癌细胞周围高表达的碱性磷酸酯酶，MelA2-P可以水解得到去磷酸化修饰后的产物MelA2多肽。MelA2多肽与膜结合后，具有更强的α螺旋构象和膜泄露能力。在细胞层面的实验上，作者发现相对于正常的哺乳动物细胞系，两种癌细胞系确实是碱性磷酸酯酶高活性的。实验发现MelA2-P可以选择性的杀伤高表达碱性磷酸酯酶的两种癌细胞，而对低表达碱性磷酸酯酶的正常细胞毒性较小。此外加入碱性磷酸酯酶的特异性抑制剂也可以有效的抑制MelA2-P对高表达碱性磷酸酯酶的癌细胞的杀伤能力。这些细胞实验证明，MelA2-P可以在高表达碱性磷酸酯酶的癌细胞周围通过碱性磷酸酯酶来实现酶诱导的功能获得，从而增强其对膜的破坏能力和细胞杀伤能力。文章中使用的蜂毒肽好似被驯服的老虎一样，相时而动，在识别癌细胞的相关生物靶标之后，暴露本性，一举杀伤癌细胞。同样这一策略也可以推广至其他的阳离子两亲性肽甚至其他多肽类的生物活性分子，可以通过寻找合适的磷酸化修饰位点来控制多肽的结构和功能，从而实现酶诱导的功能获得，最终实现选择性的药物靶向。

该论文作者为：Qian-Qian Li, Pu-Guang Chen, Zhi-Wen Hu, Yuan Cao, Liang-Xiao Chen, Yong-Xiang Chen, Yu-Fen Zhao, and Yan-Mei Li
文章信息如下：Selective inhibition of cancer cells by enzyme-induced gain of function of phosphorylated melittin analogues. Chemical Science 2017, 8 (11), 7675-7681. DOI: 10.1039/c7sc03217j